Darren Shan, l'assistant du Vampire raconte l’effrayante histoire d’un garçon qui, sans le savoir, met fin à une traite vieille de deux siècles entre deux armées de vampires rivales. Happé dans la vie trépidante des monstres de foire et autres créatures nocturnes, l’adolescent échappera au confort d’une existence tranquille pour accomplir sa destinée dans un monde tiré des rêves et des cauchemars.
Darren (Chris Massoglia) est un adolescent de 14 ans comme tous les autres. Il traîne avec ses copains, travaille pas trop mal à l’école et évite les embrouilles. Mais quand il tombe un beau jour sur un cirque de monstres ambulant, les choses commencent soudain à changer, et ce exactement au moment où le vampire Larten Crepsley (John C. Reilly) le change en une créature…assoiffée de sang.
Vampire novice, Darren rejoint le Cirque Du Freak, une revue ambulante peuplée de créatures monstrueuses allant de l’homme à peau de serpent au loup-garou, en passant par la femme à barbe (Salma Hayek) et un aboyeur géant (Ken Watanabe). Alors qu’il apprend à maîtriser ses nouveaux pouvoirs dans ce monde des ténèbres, Darren devient l’objet de convoitise de deux factions de vampires ennemies. Le jeune homme arrivera-t-il à sauver sa peau au milieu de cette guerre sauvage qui menace de dévorer le peu qui lui reste d’humanité ?